上??揭┛萍加邢薰?歡迎您!

創傷、肢體矯形技術解決方案的專業技術服務商

多年研發小兒骨科足踝外科肢體矯形產品手術器械

全國服務熱線

400-098-2859

您現在的位置:首頁 ? 新聞動態 ? 行業新聞

云南时时彩彩开奖结果走势图:腸道菌群、免疫與骨關節炎關系研究進展

文章出處: 作者: 人氣: 發表時間:2019-11-26 09:07:27

云南时时彩彩票控 www.tvprr.com 作者:廣東省中醫院關節科   鐘禮倫


骨關節炎(OA)是一種常見的臨床關節疾病,隨著現代社會人群預期壽命的增加,本病的患病率和發病率均呈上升趨勢。雖然目前對于OA的發病機制仍不明確,但炎癥在其中扮演的重要角色則是毋庸置疑的。臨床上治療OA的目標主要是控制疼痛、維持或改善關節的活動性和功能,以及改善與健康相關的生活質量,而治療方案一般采用教育、藥物及手術等方式的組合,在針對發病機制方面的治療仍有待研究。


腸道菌群是由500多種微生物組成的復雜群落,以厚壁菌和擬桿菌為主。腸道菌群對宿主的健康狀況從出生開始便起著至關重要的作用。腸上皮細胞與微生物及其代謝物的相互作用是腸上皮與其他細胞類型之間相互作用的關鍵介質。另外,這種相互作用有助于腸上皮層、腸神經系統、腸血管系統和先天免疫系統的成熟。腸道菌群不僅影響著宿主的消化、內分泌及免疫系統,而且其中的微生物種類和代謝產物的活性對宿主的生理功能和疾病的病機有一定的影響作用。糖尿病、肥胖和慢性炎癥等現已知的免疫和代謝紊亂疾病,有可能是由于宿主和腸道菌群或代謝物之間相互作用的失衡而引起的。腸道菌群及其代謝產物是否影響宿主免疫系統進而在骨關節炎進程中發揮重要作用仍未得知,筆者就OA、免疫與腸道菌群的相關研究作一綜述,為研究骨關節炎的發病機制提供一個新方向,同時為骨關節炎的治療尋求新的切入點。


腸道菌群與先天免疫系統


腸道菌群的穩態除了影響著宿主的發育、代謝,更重要的是與宿主先天免疫系統的作用有關。人類出生后不久,微生物群便開始在腸道中定植,母乳中的低聚果糖促進腸道中乳酸菌和雙歧桿菌的繁殖,雙歧桿菌是嬰兒腸道菌群中最重要的組成部分,而且其細胞成分具有免疫調節的作用,微生物群的定植促進了人體先天免疫系統的發育。微生物通過共生關系形成了共生微生物群,以減少腸道有害細菌的數量,當外來的致病菌進入人體時,共生微生物群會與其競爭并將其限制在腸道內以?;と頌?,而相關實驗則充分證實了這一觀點:無菌小鼠與常規飼養的小鼠相比,腸道黏膜厚度較薄、杯狀細胞數量較少,菌群失調,導致先天免疫系統嚴重不發達,對于外來病原微生物的抵抗力嚴重下降。研究證明,作為人體抵御微生物入侵的防線,腸道屏障是腸上皮通過緊密連接復合物、黏液、免疫球蛋白A(IgA)等物質組成的物理屏障,具有阻隔細菌的作用。當細菌刺激腸道時,腸上皮細胞分泌了包括白細胞介素1(IL-1)家族在內的各種細胞因子,以提供免疫?;?。有實驗表明,大部分IL-1家族成員在炎癥的不同階段都具有促炎活性,例如,IL-1b通過增加中性粒細胞的浸潤和T細胞的激活參與炎癥反應;IL-18作為一種刺激中性粒細胞遷移的趨化因子,可以將中性粒細胞從循環中遷移到炎癥部位,在OA的發生發展中均有著重要意義。


除此之外,有學者認為Toll樣受體(TLR)聯系著腸道屏障、腸道菌群和先天免疫系統,并在腸道菌群的形成中起重要作用。腸道中含有豐富的膳食及微生物抗原,人體的免疫系統需要耐受這些抗原才能使腸道菌群得以存活,而TLR就是其中重要的免疫傳感器,維持著體內腸道菌群的平衡。TLR存在于巨噬細胞、樹突細胞(DC)和腸上皮細胞等多種先天免疫系統細胞中,它們能夠識別病原微生物并誘導產生抗菌產物,如促炎細胞因子等,從而調節免疫應答。而當腸道菌群紊亂時,會促使TLR異常信號的傳導,激發強烈的炎癥反應,對急性和慢性腸道炎癥的發展起著關鍵作用,如結腸炎、炎癥性腸病及結腸直腸癌等。


先天免疫系統與骨關節炎


先天免疫反應與軟骨的損傷存在著一定的關系,影響著OA的發展。研究表明,年齡增長、肥胖及外傷等因素造成的關節軟骨損傷,會引發自體抗原和損傷相關模式分子(DAMPs)的釋放,從而激活先天免疫應答,包括免疫細胞的激活、補體系統的激活以及免疫復合物中抗軟骨成分的釋放等環節,導致無菌炎癥的產生,并進一步損傷軟骨,形成惡性循環。


而TLR則是參與先天性免疫應答的一類重要蛋白質分子,比如人和小鼠軟骨細胞培養物中發現的TLR4,能夠誘導軟骨細胞的炎癥反應,其作用機制包括:增加IL-1β和基質金屬蛋白酶(MMP)等炎癥因子的表達、推動一氧化氮的釋放以及促進前列腺素E2的合成,并能降低聚集蛋白聚糖核心蛋白和Ⅱ型膠原的合成。此外,研究顯示,成熟軟骨細胞表達的TLR1、TLR2,可能與軟骨細胞或基質產生的降解物發生反應,從而合成促炎細胞因子,刺激更多的TLR和細胞因子表達,形成一個加重OA程度的惡性循環。在關節的軟骨細胞、滑膜細胞等多種成分中均可檢測到受體TLR4,而在OA患者的軟骨組織破損處可檢測到TLR4蛋白的表達增多,誘導產生的抗炎物質對應增多,導致促炎細胞因子過度激活,而軟骨組成的重要成分膠原蛋白卻減少,致使軟骨基質降解,加劇了OA的嚴重程度。腸道菌群的變化、失調、是否激活了TLR,擴大免疫反應在骨關節進程中出現了漣漪效應,加速了OA進程。


補體是一組介導免疫和炎癥反應的蛋白,由近40種球蛋白大分子組成。補體系統參與了機體的先天免疫反應,起著標記抗原以及協助抗體清除抗原物質的作用。在OA的軟骨細胞中發現補體C5a受體上調。同時在OA的急性發作期,滑液中的補體水平升高。然而,在半月板切除的小鼠模型中,移除補體系統的成分(C5和C6)之后,關節內的炎癥反應下降,關節損傷相對應減輕。缺乏補體系統抑制劑的小鼠,則會表現出更多的軟骨退化、骨贅形成和滑膜炎。說明補體系統參與了OA的發病過程,擴大了免疫反應對關節的損傷。


腸道菌群與骨關節炎


腸道菌群很大程度上是通過免疫調節對宿主健康產生影響,而炎癥反應等免疫調控與OA的進程密切相關。目前仍需證實腸道菌群是否通過先天免疫系統影響著OA的發病,但聯系二者之間的多個因素已經明確,如飲食、年齡、肥胖等。這些因素對腸道菌群的平衡及多樣性造成影響,同時也是OA常見的危險因素。


飲食因素 不當的飲食習慣會引起腸道菌群種類比例的失衡。其中高脂飲食是目前學者較為關注的方面,高脂肪飲食會導致大量的飽和脂肪進入腸道,增加活化巨噬細胞的數量,從而釋放額外的促炎介質和脂肪因子,直接擴大炎癥反應。劉洋等發現脂多糖廣泛存在于可以誘導炎癥反應的腸道革蘭氏陰性菌外膜中,它的過多移位進入體內循環,可能是肥胖性骨關節炎的觸發因素之一,脂多糖能激活巨噬細胞、中性粒細胞等先天免疫系統細胞,并由此合成促炎細胞因子,包括IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)等,導致膝關節中的繼發性炎癥。


再者,可在肥胖性OA患者的關節液中直接檢測到脂多糖,且脂多糖的水平隨著OA病程的深入而增加。而作為維持腸黏膜上皮機械屏障和通透性的重要組成蛋白之一,腸上皮的緊密連接蛋白ZO-1很容易被高脂肪飲食所降低,當其受到影響時,腸道的通透性也發生改變,導致脂多糖大量進入到體內,影響炎癥反應。研究指出,用高脂肪飲食喂養的小鼠體內與緊密連接蛋白ZO-1相關的幾種基因的表達均有所降低。Collins等將大鼠分為正常體型、偏肥胖、肥胖抵抗這三組,經過12周的飲食誘導,分析3組大鼠的關節、血清脂多糖、滑液和糞便腸道菌群等的變化,發現偏肥胖大鼠的腸道菌群的厚壁菌門增加,血清脂多糖水平增高,對比其他兩組,這組大鼠的關節評分更差、滑膜液中的炎性指標更高,為飲食-腸道菌群-OA關系鏈提供了一定的依據。


年齡因素 OA是一種退行性病變,隨著年齡的增長,其發病率也在不斷上升。O'Toole等發現老年人與年輕人的腸道微生物種群相比有著顯著差異,老年人的腸道微生物種群數量少,結構較單一,擬桿菌屬的比例較高。腸道菌群的改變可能調節與年齡有關的生理機能,如免疫反應和認知功能等。這種因年齡帶來的改變可能通過影響免疫系統作用于OA,與腸道菌群老年化相關的種群比例失衡有可能是導致年齡作為OA的危險因素。果蠅的銅細胞區域銅細胞區域(CCR)位于腸道中部,功能類似于哺乳動物的胃,此處控制著腸道菌群的分布與組成。受JAK-STAT信號通路誘導慢性炎癥的影響,CCR隨著年齡的增長而逐漸縮小,腸道菌群失調,伴隨胃上皮組織變形及慢性胃炎,導致胃腸功能不良及壽命減少。通過抑制JAKSTAT信號通路,可以改善腸道菌群的失衡狀況,減輕與年齡相關性較強的功能障礙,如胃腸功能衰退等,并因此延長了果蠅的壽命??杉?,在年齡與腸道菌群的高度相關中,慢性炎癥有著關鍵作用。我們可以假設,因年齡增長而導致腸道菌群失調引起炎癥反應,從而成為OA的發病原因。


使用腸道菌群治療骨關節炎


目前對腸道菌群失調的治療以使用益生菌為主,然而鮮有研究者提出使用益生菌來治療骨關節炎。目前使用較多的是乳酸菌屬和雙歧桿菌屬,足量益生菌的使用對宿主有益,它們可以通過增強黏膜屏障功能,減少腸腔內生物及代謝物向宿主的黏膜轉移,并增加黏膜抗體和上皮細胞的完整性,并以此抵抗病原微生物。腸道是人體內營養吸收的主要部位,而腸道菌群與免疫系統對飲食的變化敏感。因此,飲食對腸道菌群的組成及功能有著深刻且動態的影響。通過觀察和分析不同飲食和益生菌條件下小鼠的腸道菌群,結果顯示肥胖小鼠的腸道菌群主要是厚壁菌屬,特別是梭狀芽孢桿菌;而瘦小鼠主要由細菌和放線菌組成,擁有顯著豐度的雙歧桿菌。而實驗中低聚果糖補充了放線菌的豐度,彌補了放線菌在肥胖小鼠中的損失,并且部分糾正了細菌/壁菌屬比例。說明低聚果糖不能預防高脂飲食的小鼠肥胖,但可以改變肥胖對腸道微生物群的影響。


有實驗表明,通過食用高脂飲食誘導肥胖小鼠,發現肥胖組小鼠腸道菌群中的雙歧桿菌屬的豐度下降,并導致促炎細胞因子和膝關節中巨噬細胞增加等一系列的改變。這些變化加速了軟骨的退化,包括軟骨細胞肥大、骨贅形成和半月板礦化等表現。而使用低聚果糖后則減緩了這一系列的改變,低聚果糖重新建立了在肥胖組中減少的雙歧桿菌,減少循環內毒素和肥胖相關的炎性細胞因子。說明修正肥胖者的腸道菌群可防止肥胖導致的OA。


低聚果糖不易被人體吸收,可抵抗腸道的消化,低聚果糖服用后可以順利到達結腸,成為促進腸道菌群優化的生長基質,并間接對人體產生作用。同時,Wu等發現,低聚果糖的直接口服灌胃可以緩解小鼠幼崽的炎癥反應,卻不改變小鼠腸道菌群的種類及數量。這表明,在沒有腸道菌群的干預下,益生元也可能直接發揮免疫調節作用。總之,肥胖性骨關節炎是一種炎癥過程,與肥胖相關的腸道微生物失調有關,可通過使用難消化的益生元纖維低聚果糖來恢復健康的微生物群落。通過低聚果糖誘導肥胖者腸道中關鍵微生物豐度的變化,同時降低結腸巨噬細胞特征,減少全身和膝關節炎癥,?;す亟諶砉?,并防止肥胖者發生OA。腸道菌群是代謝機制中不可或缺的一部分,有助于正常的宿主功能。同時,在評估個體對藥物的利用程度,如硫酸氨基葡萄糖對軟骨的?;ぷ饔檬?,腸道菌群也是需要考慮的一個重要因素。


總結與展望


目前,支持腸道菌群的穩態、種群及數量等對OA的進展有一定影響作用這一觀點的文獻逐漸增多。當腸道菌群種類或數量改變、比例失衡等紊亂時,可能通過影響腸上皮細胞的通透性或激活腸上皮細胞的炎癥因子,擴大炎癥反應,造成了軟骨破壞,促進了OA進程。研究腸道菌群變化、失調帶來的免疫改變與骨關節進程中涉及免疫的炎癥環境惡化是否相關,為骨關節的治療尋求新的切入點。

 

來源:實用骨科雜志2019年10月第25卷第10期

聯系開為

全國服務熱線:
400-098-2859

QQ:3289068429

郵箱:[email protected]

地址:上海市中山西路2025號永升大廈2319-2322室

Copyright 2015.All Rights Reserved 版權所有

公司名稱:上??揭┛萍加邢薰?/p>

公司地址:上海市中山西路2025號永升大廈2319-2322室

公司電話:400-098-2859 電子郵件:[email protected]

滬公網安備 31010402004007號

備案號:滬ICP備12015339號-1 (滬)-非經營性-2015-0130 滬徐食藥監械經營許20149036號

技術支持:營銷型網站

二維碼

工廠訂閱號

經銷商訂貨入口
關閉

開為小秘書為您服務

咨詢熱線

400-098-2859